摘要：21世纪经济报道记者朱萍 实习生林昀肖 北京报道 针对新冠疫情的治疗药物又有新进展。近日，腾盛博药新冠中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法在国际3期临床试验中取得了积极的中期结果。BRII-196/BRII-198联合疗法对目...
21世纪经济报道记者朱萍 实习生林昀肖 北京报道 针对新冠疫情的治疗药物又有新进展。
近日，腾盛博药新冠中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法在国际3期临床试验中取得了积极的中期结果。BRII-196/BRII-198联合疗法对目前发现主要变异毒株均保持中和效力，这包括目前在全球肆虐的“德尔塔”变异毒株，以及新发现并具有高危害性的“拉姆达”变异毒株和“缪”变异毒株等。
BRII-196与BRII-198于2020年1月从中国康复新冠患者血清中分离，由中国科学家筛选，并由中国企业实现转化，是我国首个全自主研发、拥有自主知识产权，走出海外并完成3期临床试验取得积极期中结果的新冠抗体鸡尾酒组合方案。
为了推进其在研的针对SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）的联合疗法BRlI-196/BRII-198在全球的注册申请和商业化进程，腾盛博药在9月7日宣布将再投入1亿美元。腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆向21世纪经济报道记者表示，在疫苗广泛接种的背景下，“疫苗＋治疗药物”组合成为抗击新冠疫情的有力武器。
腾盛博药首席医学官严立向21世纪经济报道记者进一步解释称，从整个疫情的防控而言，可检测、可预防、可治疗是三个重要的关键。“疫苗可以大规模生产，接种方便、成本较低，是很好的预防手段。但对于免疫能力低下的人群，疫苗可能达不到理想效果，但中和抗体对于这些病人则非常有效。只要一进入到体内，效果立竿见影。抗体还有一个好处，其半衰期经修饰后延长，保护期可达至少6个月。所以检测、预防和治疗这三个手段要联合在一起，才能把这个疫情控制好。 ”
BRII-196和BRII-198是从康复期的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中获得的非竞争性新型严重急性呼吸系统综合症病毒2（SARS-CoV-2）单克隆中和抗体，特别应用了基因工程技术以降低抗体介导依赖性增强作用的风险，增强抗体对肺部的渗透，以及延长血浆半衰期以获得更持久的治疗效果。它们的非重叠表位结合区提供了针对SARS-CoV-2的高度中和活性。
严立向21世纪经济报道记者介绍了BRII-196/BRII-198联合疗法几大亮点：
首先，这一疗法的中和效率非常高，只需0.3微克每毫升的BRII-196和0.7微克每毫升的BRII-198，可将90%的病毒中和。“这是一个非常小的量，我们估算在呼吸道和肺部的药量是其30~100倍，所以它可以大概率在人体内将所有病毒中和。”
其次，成对抗体的优势明显。“我们在开始时就设计了一对抗体而非单独的抗体。这一对抗体与不同的病毒区域结合，第一它可以形成叠加效应，可以带来各自不同的中和活力。第二可以预防耐药毒株的产生，所以对目前所知的所有的变异株，这对抗体都保持中和效应。”
第三点，半衰期时间较长，可长达50-80天。“普通抗体在人体内的半衰期只有14-21天，我们通过对每种抗体的可结晶片段区域（Fc段）进行了修饰，使半衰期延长。半衰期延长了，这样病人不但能够得到治疗，还可以降低再度感染的风险。另外，它也可以被应用到高危人群的预防中。”
为了加快这对抗体全球注册申请和商业化进程，腾盛博药还追加了1亿美元。罗永庆指出，此决策基于积极且具有统计学显著性的3期临床数据结果，证明在门诊COVID-19患者中具有高度的临床疗效和优于安慰剂的安全性。
由美国国立卫生研究院（NIH）开展的 ACTIV-2试验3期的中期结果表明，这一联合疗法在临床进展高风险的COVID-19门诊患者中，与安慰剂相比，住院及死亡的复合终点降低78%，具有统计学显著性（未调整，单侧检验P值
这项研究在全球多个临床试验中心开展，包括美国、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律宾。研究包含了2021年1月至7月全球SARS-CoV-2变异株快速出现期间入组的患者。作为研究的一部分，BRII-196/BRII-198联合疗法的临床有效性数据也将按病毒变异株的类型进行评估。目前的体外嵌合病毒实验检测数据表明，BRII-196/BRII-198联合疗法对广受关注的主要SARS-CoV-2变异株保持中和活性，包括以下常见的病毒变异株：B.1.1.7（“阿尔法”，Alpha）、B.1.351（“贝塔”，Beta）、P.1（“伽马”，Gamma）、B.1.429（“伊普西龙”，Epsilon）、B.1.617.2（“德尔塔”，Delta）、C.37 （“拉姆达”，Lambda）以及B.1.621（“缪”，Mu）。
总体而言，腾盛博药的中和抗体优势包括：首先是一对抗体，结合了不同的位点，能够更好地规避因突变株而引起失去中和活性的风险，其次，对抗体做了修饰，延长其半衰期，且能够增加在肺部的血药浓度，因呼吸道和肺作为新冠病毒主要入侵的地方，更高的药物浓度能更好地保护病人。第三，腾盛博药的临床数据也是一个明显的优势，临床数据显示，BRII-196/BRII-198抗体对目前所知的所有突变株都是有效的。第四，腾盛博药的中和抗体可以降低病人的死亡风险，在新冠病毒变异株高发期间，这个优势是目前世面上唯一有临床数据证明的。
严立进一步介绍称，此次3期临床试验的关键性结果呈现三多一长的特点。在全球的837例受试者，呈现多种族、多中心的特点。受试者感染的新冠病毒也呈现多变异株的特点，包括“德尔塔”和“拉姆达”变异株。此外，受试者的入组时限为首发症状后10天内，这比以往研究更长，更能反应真实临床现状。
严立也强调了受试者属于高风险人群。“根据FDA的要求，我们的受试者均为高风险人群，这大幅提高了试验的难度。因为这些病人往往患有糖尿病、慢阻肺或患有免疫力低下的疾病，包括肿瘤和艾滋病等严重疾病。病人的免疫功能较为低下，但我们的治疗依然展示了极好的效果。”
上述抗体的积极结果也将给全球严峻的新冠肺炎疫情形势带来新的有效解决方案。“疫苗+治疗药物”被认为是防治疫情的最佳组合。
而中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法在疫情防治中，如何配合疫苗进行使用，二者间是否存在竞争关系？
严立向21世纪经济报道记者解释称，疫苗和中和抗体的使用是相辅相成的。疫苗的使用对象主要为大人群，可以对十几亿规模人群进行整体防护。中和抗体在成本上相对疫苗更高，所以在大规模用于普遍人群预防时，疫苗在成本上更有优势，而中和抗体具有特殊的应用场景。
第一个场景：老年人以及有基础病的免疫功能低下人群。这类人群即使已接种疫苗，也无法形成有效的抗体。所以可以考虑，是否通过中和抗体为这类人群提供保护。
第二个场景：所谓的突破性感染人群。在某些人群中，疫苗可能不会激发足够的免疫系统反应，或者人体的免疫系统可能没有足够的时间来产生必要的抗体来抵抗感染，也有可能感染了部分或完全绕过疫苗的新的突变毒株。对于这类病人，就可以用中和抗体进行治疗。
第三个场景：暴露前或者暴露后的预防。这类中和抗体具有至少6个月的保护期，可以针对有基础疾病及免疫力低下的人群输入中和抗体，让他们得到即刻和相对完全的保护。这层保护非常重要，不但是对个体的保护，也可以防范个体对其他健康人的传播，所以也是对整个社会的保护。
在“疫苗+治疗药物”的治疗组合中，新冠疫苗的研发已经取得巨大成功，而治疗药物有望成为抗击新冠疫情的最后一张拼图。在众多新冠治疗药物研发中，中和抗体被认为是有望成为抗击新冠最大的突破口之一。中和抗体能有效阻碍新冠病毒进入人体细胞，帮助机体清除病毒和被感染的人体细胞，是治疗新冠肺炎的有效手段，也吸引了中外药企争相布局。
据Antibody Therapeutics数据库统计，截至2020年9月，全球共有98个靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体项目。其中，全球范围内已有3款中和抗体或组合疗法获得FDA紧急使用授权，包括再生元的casirivimab/imdevimab联合疗法、礼来/君实生物合作开发的etesevimab/bamlanivimab联合疗法、葛兰素史克与Vir Biotechnology合作研发的Sotrovimab。
据不完全统计，目前国内在研治疗新冠中和抗体药物至少有10款：君实生物和中科院微生物所联合开发的JS016、腾盛博药的两款中和抗体BRII-196和BRII-198、迈威生物的MW33 、神州细胞的SCTA01、绿叶制药LY-CovMab、复宏汉霖HLX70、济民可信JMB2002等已进入临床试验阶段，其中腾盛博药的两款中和抗体BRII-196和BRII-198完成3期全球临床试验并取得积极结果。
在针对新冠病毒的治疗药物中，除了中和抗体外还有瑞德西韦等小分子药物。不过，业界对小分子药存在一定的争议性，因为有试验没能检测到其临床的显著疗效。
严立还介绍了目前唯一获批的小分子药瑞德西韦存在的一些局限性。首先，这是一种静脉点滴的药，需每天进行输液，持续5天到10天。其次，此药只获批给住院病人使用，对于非住院病人并没有获批。此外，小分子药目前在价格上不具备优势，根据美国的定价，其5天的疗程要花费大约3000美元，10天大约花费5000美元。而中和性抗体仅需静脉点滴一次，在美国目前定价约为是1500-2000美元左右，较为便宜。他表示，目前在研的小分子药，他们正在关注，并希望小分子药能够加入到抗病毒行列里中。“但目前这些在研药还在进行3期试验，在看到结果前我觉得很难进行对比，因为最后的结果还要从安全性、耐受性以及临床有效性来进行统一对比。”
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